Vorgeschlagene FDA-Vorschriften für LDTs: Was Sie wissen sollten
Am 3. Oktober 2023 hat die U.S. Food and Drug Administration (FDA) einen neuen Regelungsvorschlag zur Durchsetzung und Beaufsichtigung von laborentwickelten Tests (LDTs) veröffentlicht. Ein LDT ist ein Test, der in einem nach CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) zertifizierten Labor für die ausschließliche Verwendung in diesem Labor entwickelt und hergestellt wird. Obwohl die FDA die Befugnis hatte, LDTs zu regulieren, hat sie bis zu dieser vorgeschlagenen Regelung LDTs nach eigenem Ermessen durchgesetzt, was bedeutet, dass sie von ihrer Befugnis, diese Tests zu regulieren, kaum Gebrauch gemacht hat. Die vorgeschlagene Regeländerung wird diesen Ermessensspielraum beenden und die Regeln und den Zeitplan für LDTs zur Erfüllung der FDA-Anforderungen für In-vitro-Diagnostika (IVD) festlegen. Die Regelung scheint deutlich zu machen, dass die FDA nicht zwischen IVDs unterscheidet, die von einem Labor hergestellt werden, wie z. B. LDTs, und solchen, die von IVD-Unternehmen hergestellt werden. Wenn die vorgeschlagene Regelung angenommen wird, werden LDTs als IVDs betrachtet und unterliegen den gleichen regulatorischen Anforderungen und Normen wie herkömmliche IVDs, einschließlich der Sicherstellung der Freigabe/Zulassung.
Wie könnte sich dies auf die IVD-Branche auswirken?
Ein großer Teil der vorgeschlagenen Regeländerung erläutert, warum die FDA die rechtliche Befugnis hat, LDTs zu regulieren, und warum sie ihre Haltung bezüglich des Ermessensspielraums bei der Durchsetzung geändert hat. Es wird darauf hingewiesen, dass sich seit der Verabschiedung des Medical Device Act (MDA) im Jahr 1976 und der Entwicklung von LDT viel verändert hat und dass es erhebliche Fragen zur Sicherheit und Wirksamkeit vieler LDT gibt. Konkrete Beispiele für LDTs, die zu falschen Ergebnissen oder zu Patientenschäden geführt haben, sind in der vorgeschlagenen Verordnung detailliert aufgeführt. Es ist jedoch auch wichtig, daran zu erinnern, dass die FDA in den letzten vier Jahren für LDTs für SARS-CoV-2 und kürzlich für Affenpocken eine Notfallzulassung (Emergency Use Authorization, EUA) und eine Überprüfung durch die FDA verlangt hat. Vielleicht war dies ein Vorspiel für die bevorstehende Durchsetzung der LDT-Vorschriften, eine Gelegenheit für die Labore und die FDA, sich auf diese erweiterte Aufsichtsfunktion für alle LDT vorzubereiten.
Es ist wichtig darauf hinzuweisen, dass nicht alle LDTs der Aufsicht und Überprüfung durch die FDA unterliegen werden. Die FDA sieht einige Ausnahmen vom Ende des Ermessensspielraums bei der Durchsetzung von LDTs vor. Tests, die von der FDA als „Typ 1976 LDTs“ bezeichnet werden, unterliegen weiterhin dem Ermessen der Behörde. Diese Tests sind in hohem Maße manuell, werden nur von sehr erfahrenen Laboranten durchgeführt, verwenden nur Materialien, die für den klinischen Gebrauch vermarktet werden, und werden nur in einem einzigen CLIA-Labor entwickelt, gefertigt und durchgeführt. LDTs, die in einem einzelnen CLIA-Labor für humanes Leukozytenantigen (HLA) als Teil der Histokompatibilitätstests vor der Transplantation entwickelt, gefertigt und durchgeführt werden, unterliegen ebenfalls noch dem Ermessen der Behörden. Darüber hinaus bleiben forensische Tests und Tests zur Überwachung der öffentlichen Gesundheit, die nicht zu einem bestimmten Ergebnis für einen Patienten führen, ebenfalls im Ermessen der Behörden.
Die vorgeschlagene Regelung sieht ein stufenweises Auslaufen des Ermessensspielraums für die entsprechenden LDTs über einen Zeitraum von vier Jahren vor. Das stufenweise Auslaufen erfolgt in 5 Phasen. Phase 1 beendet den Ermessensspielraum bei der Durchsetzung der MDR-Anforderungen und der Meldepflichten für Korrekturen und Entfernungen und tritt ein Jahr nach der Veröffentlichung der endgültigen Auslaufrichtlinie in Kraft. Diese Phase scheint darauf ausgerichtet zu sein, die FDA bei der Überwachung von Problemen mit LDT zu unterstützen, die ein ernsthaftes Risiko für Patienten darstellen, einschließlich der Überwachung von unerwünschten Ereignissen und der Berichterstattung über Korrekturen und Rücknahmen (21 CFR 806 und 21 USC 360i).
In Phase 2 wird die FDA ihre Durchsetzungsbefugnis von Anforderungen, die nicht in anderen Phasen behandelt wurden, beenden. Der Zeitplan für Phase 2 beträgt zwei Jahre nach Veröffentlichung der endgültigen Ausstiegsregelung. Zu diesen weiteren Anforderungen gehören die Herstellung und der Betrieb des LDT im Labor, um der FDA-Registrierung und -Listung (21 USC 360 und 21 CFR 807), der Kennzeichnung (21 USC 352, 21 CFR 801, 21 CFR 809) und den Anforderungen für die Verwendung in der Testphase (21 USC 360j(g) und 21 CFR 812) zu entsprechen.
Für Phase 3 wird die FDA den Ermessensspielraum bei der Durchsetzung der Anforderungen an das Qualitätssicherungssystem (QS) drei Jahre nach Verabschiedung der endgültigen Ausstiegsrichtlinie beenden. Die Anforderungen an das Qualitätssystem und die cGMP sind in 21 USC 360j(f) und 21 CFR 820 detailliert beschrieben. Mit dieser Rücknahme der Durchsetzungsbefugnis stellt die FDA fest, dass sich LDTs nicht von IVDs unterscheiden, nur weil sie von einem einzigen Labor gefertigt werden, und verpflichtet diese Herstellerlabore zu denselben Qualitätsstandards wie IVD-Hersteller. Die FDA gibt jedoch an, dass, wenn alle Herstellungsaktivitäten in einem CLIA-Labor stattfinden und die LDT nicht außerhalb dieses Labors durchgeführt wird, auf einige Aspekte der QS-Anforderung verzichtet werden kann. Die Laboratorien sollten dies unbedingt mit der FDA im Rahmen des Q [SE1] [HM2] Einreichungsverfahrens besprechen. CLIA-Labore sollten bereits über ein QS-System verfügen, das den CMS-Anforderungen entspricht, von denen einige die Herstellungsanforderungen der FDA ergänzen können. Die CMS-QS-Anforderungen können jedoch Lücken aufweisen, die die FDA zu schließen versucht. Insbesondere verlangt die FDA von den Herstellerlaboren die Einhaltung von Designkontrollen (21 CFR 820.30), Einkaufs- und Lieferantenkontrollen (21 CFR 820.50), Rohstoff-, In-Prozess- und Endqualitätskontrollen und Abnahmetests (21 CFR 820.80 und 21 CFR 820.86), Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA, 21 CFR 820.100) und Aufzeichnungen (21 CFR 820 (M)). Die FDA hat bereits erklärt, dass sie daran arbeitet, ihre QS-Anforderungen zu aktualisieren, um sie besser mit internationalen Normen wie ISO 13485 in Einklang zu bringen, und dass sie sich bemühen wird, dies vor Beginn der Phase 3 zu tun. Wenn das LDT als Produkt der Klasse III betrachtet wird, ist die Erfüllung der QS-Anforderungen in dieser Phase für die erforderliche Zulassung vor dem Inverkehrbringen (PMA) erforderlich.
Nach dreieinhalb Jahren oder frühestens am 1. Oktober 2027 wird die FDA im Rahmen von Phase 4 die Durchsetzungsbefugnis von Genehmigungen für IVDs mit hohem Risiko vor dem Inverkehrbringen abschaffen. IVDs der Klasse III, für die ein PMA erforderlich ist, fallen unter diese Phase (21 USC 360e und 21 CFR 814). Während des Überprüfungszeitraums in dieser Phase können Laborhersteller ihre LDTs weiterhin vermarkten.
Schließlich wird die FDA in Phase 5, vier Jahre nach Veröffentlichung der endgültigen Ausstiegsstrategie und frühestens zum 1. April 2028, die Durchsetzungsbefugnis für IVDs mit mittlerem und niedrigem Risiko, d.h. IVDs der Klassen I und II, beenden. Für diese LDTs sind Einreichungen vor dem Inverkehrbringen erforderlich, einschließlich 510(k)-Einreichungen (21 USC 360(k), 360c(i) und 21 CFR 807 E) und de novo-Einreichungen (21 USC 360c(f)(2) und 21 CFR 860 D). Auch hier gilt: Wird die LDT innerhalb des Zeitrahmens der Phase 5 eingereicht, kann die FDA während des Überprüfungszeitraums zulassen, dass LDTs mit moderatem oder niedrigem Risiko während der Prüfung vor der Markteinführung weiter vermarktet werden. Das FDA-Programm zur Überprüfung durch Dritte ist ebenfalls eine Option für viele LDTs, die in diese Klassen fallen.
Das Ende des Ermessensspielraums bei der Durchsetzung von LDTs durch die FDA könnte viele Laborhersteller überraschen. Sie wird seit einiger Zeit erwartet, aber die Labore sind möglicherweise nicht mit den regulatorischen Wegen, Datenanforderungen und Einreichungen der FDA vertraut. LDT-Entwickler müssen die Geräteklassifizierung für ihre LDTs sofort berücksichtigen, um den Zeitrahmen für die Erfüllung der Anforderungen zu kennen. Obwohl die Labore bereits über viele klinische Daten verfügen, die von der FDA genutzt werden können, unterscheiden sich die Erwartungen der FDA an die Daten zur Unterstützung der Designverifizierung und klinischen Validierung deutlich von den Anforderungen, die das CMS im Rahmen von CLIA stellt. Viele haben möglicherweise keine Erfahrung mit Designkontrolle, FDA-Kennzeichnungsanforderungen, Berichtsanforderungen usw. Das IVD-Lösungsteam von TE kann Laboren dabei helfen, die neue FDA-Aufsicht zu meistern. Wir haben Erfahrung in der Unterstützung von IVD-Herstellern bei der Erlangung der FDA-Zulassung für IVDs mit einer Vielzahl von Anwendungen. Es ist möglich, dass Labore, die sich vor Inkrafttreten der endgültigen Ausstiegspolitik an die FDA wenden, eine kooperativere Interaktion haben. Es ist wichtig, frühzeitig zu handeln, denn unsere einzigartige IVD-Erfahrung bei TE kann Ihnen helfen, diese neuen Veränderungen effektiv zu bewältigen.
