医療用の侵襲性圧力センサに関する安全上の考慮事項

センサ技術は日々改良されており、数多くの適応拡大に対応するために新しいデバイスが開発されています。さまざまな医学的状況における圧力センシングの利点は十分理解されていますが、新しい技術を体内に持ち込む際はそれに伴う潜在的な有害影響についても憂慮する必要があります。本書では、生体適合性に関する安全規格と生体内で使用する電流の安全限界について概説し、両方の基準を満たすことができる方法を示します。 

患者ケアのために侵襲性圧力センサを使用するケースが増えています。世界中で毎年数十万ものシングルユース侵襲性センサを使用して、頭蓋や心臓の圧力が測定されています。センサ技術は日々改良されており、数多くの適応拡大に対応するために新しいデバイスが開発されています。さまざまな医学的状況における圧力センシングの利点は十分理解されていますが、新しい技術を体内に持ち込む際はそれに伴う潜在的な有害影響についても憂慮する必要があります。 

侵襲性圧力センサは現在、主に次の 3 つの用途に使用されています。 

• 冠血流予備量比 (FFR)1 検査での冠動脈狭窄の測定
• 頭蓋内圧の測定または頭蓋内圧モニタリング
• 心不全モニタリングにおける肺動脈の測定 

侵襲性圧力センサの扱いやすさが向上するにつれて、その他の用途にもこれらのセンサを活用しようという動きが高まっています。今日最もよく使用されているセンサは、ホイートストン ブリッジの原理を利用したシリコン製の MEMS センサです。このセンサは実質的に、薄いシリコン膜で覆われたシリコンの塊です。圧力が変化すると膜が偏向し、膜の圧力に比例した弱い電圧が発生します。

通常は信号処理を使用して電気的ノイズが除去されます。また、温度もセンサの出力に影響するため、信号処理によって温度変化が補償されます。これらのセンサは一般に、ガイドワイヤ、カテーテル、内視鏡、その他の医療機器に装備されています。

まず良いニュースを挙げると、アセンブリ技術が進歩したことで、カテーテルや内視鏡への圧力センシング機能の組み込みが容易になりました。ただし、生体内センサを使用した新しい治療オプションに取り組む医療機器の設計者は、それぞれの新技術の安全性評価も行う必要があります。そのための指針は存在します。新しい医療機器を体内に持ち込むことのリスクを軽減するために、いくつかの規格が発表されています。

本書では、生体適合性規格の ISO 10993、電気安全性規格の IEC 60601-1、滅菌規格の ISO 11135 に焦点を合わせます。これら 3 つの規格はすべて、体内での使用を目的とした電動センサに関係しています。生体内圧力センサは、それ自体が完全な医療機器というわけではなく、さまざまな最終用途や環境用に作られた各種機器に組み込むことができる部品です。

部品メーカのひとつの目標は、自社の部品を最終製品サプライヤが使用する際のリスクを可能な限り排除することにあります。部品サプライヤが提供できるのは、部品設計に起因する既知のリスクに関する情報と、それらのリスクを軽減する対策だけです。最終的に、完成した医療機器の性能に関する責任は、医療機器サプライヤが負います。ただし、部品レベルであらかじめリスク排除対策を施しておけば、医療機器メーカと患者の双方にとって利益となります。

本書では、生体内圧力センサの既知のリスクまたは潜在的リスクをいくつか挙げ、それらの推奨されるリスク軽減措置を提示します。

また、鋭い角のある形状も可能な限り避ける必要があります。これは凝固のためだけでなく、意図しない組織の切断を防ぐためにも重要です。ここでも、最終的な医療機器は血液適合性を念頭に置いて設計する必要がありますが、「ある部品がそれ自体でリスクを増加させることはない」という事実を知っておくと、デバイスの設計時に役立ちます。細胞毒性は ISO 10993-511 で扱われています。細胞毒性のある化学物質や材料は細胞死を誘発します。この規格には、毒性のある化学物質が医療機器 (さらには、その医療機器を構成する部品) から溶出しないことを確認する試験の方法が記載されています。この溶出試験では、まずデバイスを細胞増殖培地に浸漬します。

デバイスの表面積と浸漬条件 (浸漬時間など) が細かく規定されています。指定の時間が経過したら、デバイスを取り出します。別のフラスコで、細胞を同じ種類の培地で増殖させます。細胞が広範に増殖したら、デバイスを浸漬した培地を増殖細胞とともに添加し、細胞死が認められるかどうかを観察します。ISO 10993-10 には、感作の有無を判定するさまざまな試験が示されています。これらの試験は、身体の免疫系に対するデバイスの激しい曝露、反復的な曝露、または長時間の曝露のリスクを排除することを目指しています。

最大感作試験は通常、モルモットで行います。モルモットは、皮膚接触に対する免疫反応がヒトに類似しています。まず、医療機器を液体に浸漬して抽出物を形成します。得られた抽出物を試験動物に少量注入し、2 週間後に動物の皮膚にパッチを貼ります。パッチには同じ抽出物が含まれています。発赤または腫れが生じた場合、その医療機器は潜在的アレルゲンとみなされます。皮内試験でも同様の抽出物を用いますが、この試験では初期注入の後に少量の抽出物を皮下に注入します。そのため、これは「皮内試験」と呼ばれています。最後に、ISO 10993-11 では、医療機器に伴う全身性作用のリスクを排除することが求められています。

この規格では、さまざまな曝露手段、すなわち吸入、摂取、腹膜曝露、皮下曝露などに対応するいくつかの試験が定められています。これらの曝露経路は、試験方法がそれぞれ異なります。これらの試験のほとんどは液体抽出物を使用して行いますが (指定の条件下で液体にデバイスを浸漬する)、場合によってはデバイスを植え込む場合もあります。植え込みは、体内の過酷な環境でデバイスが劣化する可能性が高いと考えられる理由がある場合に最もよく行われます。10993-11 で定められた発熱試験も重要です。この試験は、デバイスに曝露されたときに発熱するかどうかを調べるために設計されています。

発熱試験では、抽出物を数羽のウサギに注入し、その後数時間ウサギの体温をモニタリングします。体温が一貫して上昇する場合は、デバイスの設計や材料に発熱のリスクがあることを示します。部品メーカは、リスクを最小限に抑えるため、侵襲性医療機器で長年問題なく使用されてきた材料のみを使って部品を設計する、鋭い角や血液その他の体液が貯留・停滞する可能性がある形状を可能な限り少なくする、といった対策をとることができます。このような予防策は、毒性、炎症、発熱、アレルギー反応に加えて、血栓形成や凝固の可能性も最小化します。医療機器の部品が上記の各規格を満たしている場合、そのデバイスの性能は数値化されます。また、リスク領域を強調することもできます。設計者はこの情報を参考にして、部品を最もリスクの低い構成で組み込むことができます。

ほとんどの商用圧力センサは電流によって給電され、電圧の変化という形で信号を供給します。50 uA という低い電流が心不整脈を引き起こす可能性があると疑われていますが、倫理的および実際的な理由から正確な値は明らかになっていません。電流を体内に持ち込むことに関連する危険が 2 番目のリスク カテゴリです。ここでも、部品メーカや医療機器メーカへの指針を提供するために、グローバルな規格が策定されています。

ANSI/AAMI ES1 に準拠すると、診断手順中に患者が有害なレベルの電流にさらされる可能性を防ぐことができます。この規格では、通常動作中に通電デバイスから体液または組織との接触を通じて少量の電流が漏出する可能性があることが認識されています。また、デバイスはさまざまな形で故障する可能性があることも認識されており、単一障害点の結果として患者に漏出しても問題ない電流量の限界が定められています。

患者の負傷を防ぐため、許容される漏出電流量の限界は、正常動作中は 10 uA、単一障害モード時は 50 uA とされています。この規格は、治療手技には適用されません。治療手技中には、たとえば組織をアブレーションまたは刺激するために故意に電流をかける場合があります。

部品メーカがこの規格に準拠して部品を設計すれば、医療機器メーカは機器の設計を簡素化できます。部品自体がこの規格に違反していない場合、最終製品の設計者は、最終製品も同規格に準拠していることを保証するために特別な措置を講じる必要はありません。ひとつの選択肢は、電流をまったく持ち込まない光ファイバ ベースのセンサを使用することです。ファブリ ペロー干渉計を用いた光ファイバ センサは ISO 60601-1 に完全に準拠しており、電気的干渉に悩まされずに済みます。ただし、大量生産の方法がないこと、および曲率半径に対する懸念があることから、広範に普及するまでには至っていません。

電動センサの場合、部品設計者がとりうる戦略のひとつとして、デバイスの動作電流を 10 uA 未満とし、いずれかの単一部品が故障した場合にデバイスから漏出する電流を 50 uA 未満に抑えることが挙げられます。この戦略について、以下に圧力センサの観点から考察します。通常、商用センサは 1.8 ～ 5.0 V で動作し、その抵抗値は 800 ～ 5,000 Ω の範囲にあります。そのため、動作電流は 360 uA ～ 6.25 mA の範囲になり、ISO 60601-1 の要件をはるかに超えています。

生体内の使用では別のアプローチが必要です。最近、一連の限流抵抗器を使用して電流を 10 uA 未満に抑え、さらに回路素子によって SN 比を改善するアプローチが登場しました。センサ出力に接続された増幅回路により、センサ内を流れる電流は実質的にほぼゼロになります。この無効化回路は、実際の圧力測定にも使用されています。実験結果によると、実際の電流フローは通常動作時に 8 uA 未満に留まりました。この回路は、いずれかの単一部品 (または任意の 2 点間のブリッジ) が故障しても電流が 50 uA 未満に維持されるように設計されており、ISO 60601-1 も満たしています。このような低電流にもかかわらず、実験で測定された rms ノイズは 24 Hz のデータ取得レートで 0.14 uV 未満であり、SN 比は許容されるレベルにあります。

ISO によると、滅菌デバイスとは、生存微生物が付着していないデバイスを意味します。微生物がまったく付着していない状態は、達成はもちろん、検出することも難しいため、この定義は、「生存微生物が存在する可能性が 100 万分の 1 未満」と言い換えることができます。

現在主要な滅菌法は次の 3 つです。

• 蒸気 (オートクレーブ)
• 有毒ガス (酸化エチレン、過酸化水素、オゾン)
• 放射線 (電子線、ガンマ線、X 線)

蒸気滅菌は、毒性がなく低コストで信頼性も高いため、この方法に耐えられる材料では最もよく使用されています。適切な手順は ISO 1766521 で定められています。加圧蒸気は、殺菌性だけでなく殺胞子性もあります。ただし、鋼製の手術器具には最適ですが、接着剤、プラスチック、ゴム シールを使用した複雑な器具は一般に、オートクレーブ処理にかけると損傷または破損します。生体内で使用する圧力センサには、エポキシまたはポリシロキサンベースの封止材が含まれている場合があり、これらはいずれもオートクレーブに確実に耐えることはできません。許容される方法の詳細な説明については、ISO 1766521 を参照してください。

酸化エチレン ガス (ETO) には、医療機器に使用されているほとんどの材料を破損しないという利点があります。また、浸透性が高いため、すでに包装材で包まれている器具の滅菌にも使用できます。欠点は、爆発性と可燃性があり、病院スタッフと自然環境のどちらにも有害となる危険があることです。また、1 ～ 6 時間のサイクル タイムが必要で、その間湿度を 40% ～ 60%、温度を 37°C ～ 63°C に維持する必要があります。したがって、これらの条件を満たすために追加のコストがかかります。

酸化エチレン ガスを安全かつ効果的に使用するための具体的な方法は、ISO ANSI 11135:2014 で規定されています。まず、部品 (および包装材で包んだ部品) を温度 47°C、相対湿度 65% で 12 ～ 72 時間 (サイズによって異なる) 放置する必要があります。ETO ガスが空気と混合して爆発性を帯びる危険を避けるため、ETO ガスの導入には真空が必要です。そのため、滅菌するデバイスは高真空に耐えられる必要があります。また、ETO ガスを 65 ppm 以下になるまで徹底的に除去するために、いくつかの段階で真空引きを行い、窒素を充填します。

放射線は、高コストではありますが、医療機器の滅菌に効果的な方法です。原子力規制委員会によって厳格に規制されている線源材を使用したガンマ線照射は、最も一般的な商用滅菌法です。これは材料や包装材の複数の層に浸透し、その効果は湿度、温度、圧力が変化しても変わりません。一部のプラスチック、接着剤、ゴムは、電離放射線を照射すると脆化します。ISO 11137 では、いくつかのセクションを割いて、医療機器の安全かつ効果的な滅菌方法を確立・維持するための承認された方法が記載されています。

このプロセスの重要な部分は効果的な放射線量測定です。これは、作業員への害を防ぎながら適切な滅菌を行うために欠かせません。部品メーカが、FDA で承認された滅菌法を 1 種類以上実施した後でも自社の部品が引き続き正常に機能することを証明すれば、医療機器メーカのリスクは最小限に抑えられます。いずれかの滅菌法を実施することで生じる性能リスクを理解しておくと、最終製品のためにどの滅菌法を使用すればよいかを判断しやすくなり、コストのかかる誤りを防止できます。