Medizinisch invasiver Drucksensor – Sicherheitsaspekte

Mit der Verfügbarkeit verbesserter Sensortechnologie werden neue Geräte entwickelt, die eine Vielzahl zusätzlicher Indikationen ansprechen. Die Vorteile von Druckmessungen für viele medizinische Situationen sind bekannt, aber neue Anwender müssen sich auch Sorgen über mögliche nachteilige Auswirkungen der Einführung neuer Technologien in die Anatomie machen. In diesem Bericht werden Sicherheitsstandards für Biokompatibilität und sichere Grenzwerte für in-vivo verwendete elektrische Ströme überprüft und Methoden beschrieben, mit denen beide Standards erfüllt werden können. 

Der Einsatz von invasiven Drucksensoren in der Krankenpflege nimmt zu. Jährlich werden weltweit mehrere Hunderttausend invasive Einwegsensoren zur Druckmessung im Kranium sowie im Herzen eingesetzt. Mit der Verfügbarkeit verbesserter Sensortechnologie werden neue Geräte entwickelt, die eine Vielzahl zusätzlicher Indikationen ansprechen. Die Vorteile von Druckmessungen für viele medizinische Situationen sind bekannt, aber neue Anwender müssen sich auch Sorgen über mögliche nachteilige Auswirkungen der Einführung neuer Technologien in die Anatomie machen. 

Invasive Drucksensoren werden derzeit in drei Hauptanwendungen eingesetzt: 

• Messung von Einschränkungen in den Koronararterien, in einem Verfahren, das als fraktionelle Flussreserve oder FFR1 bezeichnet wird;
• Messung des Drucks im Inneren des Kraniums oder intrakranielle Drucküberwachung;
• und Lungenarterienmessungen zur Überwachung von Herzversagen. 

Da die Arbeit mit diesen Sensoren immer einfacher wird, sind weitere Anwendungen in der Entwicklung. Die heute am häufigsten verwendeten Sensoren sind MEMS-Sensoren, die aus Silizium gefertigt sind und das Wheatstone-Brücken-Prinzip nutzen. Der Sensor ist im Wesentlichen ein Siliziumblock mit einer dünnen Siliziummembran. Druckänderungen verursachen eine Auslenkung der Membran, die wiederum eine kleine Spannung erzeugt, die proportional zum Druck auf die Membran ist.

Die Signalverarbeitung wird typischerweise eingesetzt, um elektrisches Rauschen herauszufiltern sowie Temperaturänderungen zu kompensieren, die sich ebenfalls auf den Leistung des Sensors auswirken. Diese Sensoren werden typischerweise in Führungsdrähte, Katheter, Endoskope oder andere voll funktionsfähige medizinische Geräte eingebaut.

Zuerst die gute Nachricht: Das Anbringen von Drucksensoren an Kathetern und Endoskopen ist aufgrund von Fortschritten in der Montagetechnik einfacher geworden. Wenn Entwickler von Medizinprodukten neue Behandlungsmöglichkeiten mit In-vivo-Sensoren in Angriff nehmen, muss jedoch eine Bewertung der Sicherheit jeder neuen Technologie durchgeführt werden. Anleitungen sind vorhanden: Es wurden mehrere Normen veröffentlicht, um die Risiken bei der Einführung neuer Medizinprodukte in den Körper zu minimieren.

In diesem Bericht konzentrieren wir uns auf die Biokompatibilitätsnorm ISO 10993, die elektrische Sicherheitsnorm IEC 60601-1 und die Sterilisationsnorm ISO 11135. Alle drei sind relevant für elektrisch betriebene Sensoren, die für den Einsatz im Körper vorgesehen sind. In-vivo-Drucksensoren sind keine fertigen medizinischen Geräte, sondern Komponenten, die in einer Reihe von verschiedenen Geräten für viele verschiedene Endanwendungen und Umgebungen montiert werden können.

Ein Ziel der Komponentenhersteller ist es, das Risiko für die Verwendung ihrer Komponenten durch die Endgerätehersteller so weit wie möglich zu verringern. Der Komponentenlieferant kann nur Informationen über bekannte Risiken, die sich aus dem Komponentendesign ergeben, sowie über Maßnahmen zur Risikominderung liefern; die Leistung des endgültigen Medizinprodukts liegt letztlich beim Medizinproduktlieferanten. Durch prophylaktische risikomindernde Aktivitäten auf Komponentenebene profitieren jedoch sowohl der Gerätehersteller als auch der Patienten.

In diesem Bericht werden einige der bekannten oder potenziellen Risiken von In-vivo-Drucksensoren aufgeführt und einige Maßnahmen zur Risikominderung vorgeschlagen.

Auch scharfe Ecken sollten nach Möglichkeit vermieden werden – nicht nur wegen der Koagulation, sondern auch um ein versehentliches Schneiden von Gewebe zu verhindern. Auch hier gilt: Obwohl das endgültige Medizinprodukt unter Berücksichtigung der Hämokompatibilität entwickelt werden muss, ist es für die Konstrukteure von Geräten nützlich zu wissen, dass eine Komponente an sich kein zusätzliches Risiko darstellt. Die Zytotoxizität wird in ISO 10993-511 behandelt. Zytotoxische Chemikalien oder Materialien sind solche, die den Zelltod induzieren. Die Norm verweist auf Tests, die Methoden beschreiben, die sicherstellen, dass sich toxische Chemikalien nicht aus dem Medizinprodukt (und damit aus den Komponenten, aus denen das Produkt besteht) herauslösen. Bei der Elutionsmethode wird das Gerät zunächst mit einem Zellwachstumsmedium getränkt.

Die Oberfläche des Geräts und die Bedingungen des Einweichens, einschließlich dessen Dauer, sind vollständig festgelegt; nach Erreichen der spezifizierten Zeit wird das Gerät entfernt. In einer zweiten Küvette werden die Zellen in demselben Medium gezüchtet. Nach ausgiebigem Zellwachstum wird das Medium, in dem das Gerät getränkt war, mit den wachsenden Zellen aufgegossen und die Zellen werden auf Anzeichen von Zelltod untersucht. Die ISO 10993-10 weist auf verschiedene Tests zur Bestimmung der Sensibilisierung hin. Diese Tests zielen darauf ab, das Risiko einer akuten, wiederholten oder langfristigen Exposition des Geräts gegenüber dem Immunsystem des Körpers zu verringern.

Ein maximaler Sensibilisierungstest wird typischerweise an Meerschweinchen durchgeführt, die ähnliche Immunreaktionen auf Hautkontakt haben wie der Mensch. Das Medizinprodukt wird in Flüssigkeit eingeweicht, um einen Extrakt zu bilden. Den Tieren wird eine kleine Menge des Extrakts injiziert, und zwei Wochen später werden Pflaster auf die Haut geklebt, die den gleichen Extrakt enthalten. Wenn es zu Rötungen oder Schwellungen kommt, gilt das Gerät als potenzielles Allergen. Eine intrakutane Studie verwendet einen ähnlichen Extrakt, aber in diesem Fall werden nach der ersten Injektion kleine Dosen unter die Haut gespritzt. Dies wird als intrakutane Studie bezeichnet. Schließlich zielt die ISO 10993-11 darauf ab, die systemischen Effekte im Zusammenhang mit dem Medizinprodukt abzuschwächen.

Die Norm verweist auf mehrere Tests, die den verschiedenen Expositionswegen entsprechen, d. h. Inhalation, Verschlucken, peritoneale und subkutane Exposition usw. Für jeden dieser Expositionswege gibt es einen anderen Satz potenzieller Testmethoden. Die meisten dieser Tests werden mit Flüssigkeitsextrakten durchgeführt (bei denen das Gerät unter bestimmten Bedingungen in der Flüssigkeit getränkt wird), aber in einigen Fällen wird das Gerät implantiert. Implantate werden am häufigsten eingesetzt, wenn Grund zu der Annahme besteht, dass das Gerät in der rauen Umgebung des Körpers degradieren könnte. Eine wichtige Untergruppe von 10993-11 sind pyrogene Tests, die das Vorhandensein von Fieber bei Exposition gegenüber dem Gerät erkennen sollen.

Bei diesen Tests werden Extrakte in Kaninchen injiziert, und ihre Temperatur wird anschließend mehrere Stunden lang überwacht. Konstanter Temperaturanstieg deutet auf ein Risiko der Pyrogenese bei der Gerätekonstruktion und den Materialien hin. Der Komponentenhersteller kann die Risiken minimieren, indem er bei der Konstruktion der Komponenten nur Materialien verwendet, die sich seit langem in invasiven medizinischen Geräten bewährt haben, und indem er scharfe Ecken und Bereiche, in denen sich Blut oder andere Flüssigkeiten sammeln und stagnieren können, so weit wie möglich minimiert. Diese Vorsichtsmaßnahmen minimieren das Potenzial für Toxizität, Entzündungen, Fieber und allergische Reaktionen sowie Thrombogenese und Gerinnung. Wenn jede der oben genannten Normen von einer Medizinproduktkomponente erfüllt wird, quantifiziert dies die Fähigkeit des Geräts. Es kann auch Risikobereiche hervorheben. Diese Informationen ermöglichen es dem Konstrukteur, die Komponente in der risikoärmsten Konfiguration zu implementieren.

Die meisten handelsüblichen Drucksensoren werden mit elektrischem Strom betrieben und liefern ein Signal in Form von Spannungsänderungen. Es wird vermutet, dass Ströme bis zu 50 uA Herzrhythmusstörungen verursachen können; aus ethischen und praktischen Gründen bleiben die genauen Werte unbekannt. Die Gefahren, die mit dem Einleiten elektrischer Ströme in den Körper verbunden sind, bilden eine zweite Risikokategorie. Auch hier wurden weltweit anerkannte Normen entwickelt, die den Herstellern von Komponenten und Geräten als Leitfaden dienen.

Die Einhaltung von ANSI/AAMI ES1 schützt Patienten vor potenziell schädlicher Einwirkung elektrischer Ströme während diagnostischer Verfahren. Diese Norm erkennt an, dass bei normalem Betrieb die Möglichkeit besteht, dass eine gewisse Menge an Strom aus einem mit Strom versorgten Gerät austritt, entweder durch Flüssigkeits- oder Gewebekontakt. Sie erkennt auch an, dass Geräte auf verschiedene Arten ausfallen können, und setzt Grenzen für die Stromstärke, der der Patient infolge einer einzelnen Fehlerstelle ausgesetzt wird.

Um Patientenverletzungen zu vermeiden, begrenzt die Norm die Stromstärke, der ein Patient ausgesetzt wird, auf 10 uA im Normalbetrieb und 50 uA für jede einzelne Fehlerart. Die Norm gilt nicht für therapeutische Verfahren, bei denen z. B. absichtlich Strom eingeleitet wird, um Gewebe abzutragen oder zu stimulieren.

Um den Herstellern von Medizinprodukten die Konstruktion zu erleichtern, können die Komponentenhersteller die Einhaltung dieser Norm mit ihren Komponenten sicherstellen. Wenn die Komponente selbst nicht gegen die Norm verstößt, muss der Konstrukteur des Endgeräts keine besonderen Vorkehrungen treffen, um sicherzustellen, dass das Endgerät ebenfalls konform ist. Eine Möglichkeit ist die Verwendung von faseroptischen Sensoren, bei denen überhaupt kein Strom eingeleitet wird. Glasfaser-Sensoren mit Fabry-Perot-Interferometern sind vollständig konform mit ISO 60601-1 und leiden nicht unter elektrischen Störungen. Der Mangel an hochvolumigen Fertigungsmethoden und Bedenken bezüglich des Krümmungsradius haben jedoch ihre weit verbreitete Einführung behindert.

Bei elektrisch betriebenen Sensoren kann eine Strategie des Komponentendesigners darin bestehen, das Gerät mit Strömen unter 10 uA arbeiten zu lassen und zusätzlich sicherzustellen, dass der Ausfall einer einzelnen Komponente zu einem Strom durch das Gerät führt, der weniger als 50 uA beträgt. Wir werden diese Strategie im Hinblick auf die Drucksensoren weiter unten besprechen. Typischerweise arbeiten handelsübliche Sensoren mit 1,8 bis 5,0 Volt und haben Widerstände im Bereich von 800 bis 5.000 Ohm. Dies führt zu Arbeitsströmen im Bereich von 360 uA bis 6,25 mA, die weit über den Anforderungen der ISO 60601-1 liegen.

Für die In-vivo-Nutzung ist ein anderer Ansatz erforderlich. Ein neuerer Ansatz ist die Verwendung einer Reihe von strombegrenzenden Widerständen, um Ströme unter 10 uA zu halten, gekoppelt mit Schaltungselementen zur Verbesserung des Signal-Rausch-Verhältnisses. Ein an den Sensorausgang angeschlossener Verstärkerstromkreis reduziert den durch den Sensor fließenden Strom effektiv auf Null; diese Nullsetzschaltung wird wiederum zur eigentlichen Druckmessung verwendet. Experimentelle Ergebnisse zeigen, dass der tatsächliche Stromfluss im Normalbetrieb unter 8 uA bleibt. Die Schaltung ist so ausgelegt, dass beim Ausfall eines einzelnen Bauelements oder bei einer Überbrückung zwischen zwei Punkten der Strom immer noch unter 50 uA bleibt, was ebenfalls der Norm entspricht. Trotz des geringen Stroms wurde experimentell ein Effektivrauschen von < 0,14 uV bei einer Datenerfassungsrate von 24 Hz ermittelt, was zu einem akzeptablen Signal-Rausch-Verhältnis führt.

Nach ISO ist ein steriles Produkt ein Produkt, das frei von lebensfähigen Mikroorganismen ist. Da die vollständige Abwesenheit von Organismen schwer zu erkennen, geschweige denn zu erreichen sein könnte, wird die Definition dann dahingehend geändert, dass die Wahrscheinlichkeit, lebensfähige Organismen zu haben, weniger als eins zu einer Million beträgt.

Zurzeit gibt es drei primäre Wege zur Sterilisation:

• Dampf (Autoklav)
• Giftiges Gas (Ethylenoxid, Wasserstoffperoxid, Ozon)
• Strahlung (Elektronenstrahl, Gammastrahlen oder Röntgenstrahlen)

Die Dampfsterilisation ist die am häufigsten verwendete Methode für Materialien, die ihr standhalten können, da sie ungiftig, kostengünstig und zuverlässig ist. Die korrekte Vorgehensweise ist in ISO 1766521 beschrieben. Dampf unter Druck ist sowohl mikrobizid als auch sporizid. Während dies für chirurgische Komponenten aus Stahl ideal ist, werden komplexe Geräte mit Klebstoffen, Kunststoffen und/oder Gummidichtungen in der Regel durch den Autoklavierprozess beschädigt oder zerstört. Drucksensoren, die in-vivo verwendet werden, können Verkapselungen auf Epoxid- oder Polysiloxanbasis enthalten, die beide dem Autoklavieren nicht mit hoher Zuverlässigkeit standhalten. Der geneigte Leser wird auf die ISO 1766521 verwiesen, die eine vollständige Beschreibung der akzeptierten Methoden enthält.

Ethylenoxidgas, oder ETO, hat den Vorteil, dass es die meisten Materialien, die in medizinischen Geräten verwendet werden, nicht zerstört, und es ist ausreichend durchdringend, sodass es auch zur Sterilisation von bereits verpackten Geräten verwendet werden kann. Es hat auch Nachteile: Es ist explosiv und brennbar und kann sowohl für das Krankenhauspersonal als auch für die Umwelt gefährlich werden. Außerdem ist eine Zykluszeit zwischen 1 und 6 Stunden erforderlich, bei einer kontrollierten Luftfeuchtigkeit zwischen 40 % und 60 % und einer Temperatur zwischen 37 °C und 63 °C; jeder dieser Faktoren belastet den Prozess mit zusätzlichen Kosten.

ISO ANSI 11135:2014 beschreibt spezifische Protokolle zur Gewährleistung der sicheren und effektiven Verwendung von Ethylenoxidgas. Zunächst müssen die Komponenten (und alle Verpackungen
, in denen sie sich befinden) je nach Größe 12 bis 72 Stunden lang 47 °C und 65 % relativer Feuchte ausgesetzt werden. Das Gerät muss einem Hochvakuum
standhalten, da ein Vakuum erforderlich ist, um ETO-Gas einzuleiten, ohne dass die Gefahr besteht, dass es sich mit Luft vermischt und explosiv wird. Außerdem wird das Gas durch Anlegen eines Vakuums in mehreren Stufen
und Rückbefüllung mit Stickstoff entfernt, um eine gründliche Entfernung des Gases auf Werte unter 65 ppm zu gewährleisten.

Strahlung ist eine teure, aber effektive Methode für die Sterilisation medizinischer Geräte. Die Bestrahlung mit Gammastrahlen unter Verwendung von Quellmaterialien, die von der Nuclear
Regulatory Commission streng reguliert werden, ist das am häufigsten eingesetzte kommerzielle Verfahren. Es kann mehrere Material- und Verpackungsschichten durchdringen und ist in seiner Wirkung
unempfindlich gegenüber Feuchtigkeit, Temperatur oder Druck. Bestimmte Kunststoffe, Klebstoffe und Gummis verspröden ebenfalls durch die Einwirkung von ionisierender Strahlung. Die ISO 11137 besteht aus mehreren Abschnitten, die anerkannte Methoden zur Einrichtung und Aufrechterhaltung sicherer und wirksamer Sterilisationsverfahren für Medizinprodukte beschreiben.

Eine effektive Dosimetrie ist ein kritischer Teil des Prozesses, sowohl um eine ordnungsgemäße Sterilisation zu gewährleisten als auch um Schäden für das Bedienpersonal zu vermeiden. Die Komponentenhersteller  können dazu Berichten, die Risiken für die Gerätehersteller zu minimieren, indem sie nachweisen, dass ihre Komponenten nach  der Exposition gegenüber einer oder mehreren der von der FDA zugelassenen Sterilisationsmethoden weiterhin normal funktionieren. Das Verständnis der Leistungsrisiken, die durch jede dieser Methoden hervorgerufen werden, könnte die Sterilisationsentscheidungen für das endgültige Gerät steuern und kostspielige Fehler vermeiden.