Regulamentos Propostos da FDA sobre Testes Desenvolvidos em Laboratório: Principais Pontos

Possíveis Impactos no Setor de IVD

Uma grande parte da alteração proposta nos regulamentos expõe por que a FDA tem a autoridade legal para regular os LDTs e a história do motivo pelo qual eles mudaram de posição em relação ao poder discricionário de aplicação. É observado que muita coisa mudou desde quando a Lei de Dispositivos Médicos (MDA) foi originalmente promulgada em 1976 e, com a evolução dos LDTs, há questões consideráveis quanto à segurança e eficácia de muitos LDTs. Exemplos específicos de LDTs que levaram a resultados errôneos ou danos aos pacientes estão detalhados na proposta de regulamento, mas é igualmente importante lembrar que a FDA também passou os últimos quatro anos exigindo LDTs para o SARS-CoV-2 e, mais recentemente, para a varíola dos macacos, a fim de obter a autorização para uso emergencial (EUA) e revisão pela FDA. Talvez esse tenha sido um prelúdio para a futura obrigatoriedade regulatória dos LDTs, e uma oportunidade para que os laboratórios e a FDA se prepararem para a função de supervisão expandida sobre todos os LDTs

É importante ressaltar que nem todos os LDTs estarão sujeitos à supervisão e revisão pela FDA. A FDA abre algumas exceções para o fim do seu poder discricionário de aplicação de regulamentos aos LDTs. Os testes descritos pela FDA como “LDTs do tipo 1976” ainda estarão sujeitos ao poder discricionário de aplicação. Tais testes são altamente manuais, são realizados apenas por laboratórios muito experientes, utilizam apenas materiais comercializados para uso clínico e são projetados, fabricados e realizados apenas em um único laboratório CLIA. Os LDTs projetados, fabricados e realizados em um único laboratório CLIA para o antígeno leucocitário humano (HLA), como parte do teste de histocompatibilidade antes de um transplante, também estão sujeitos ao poder discricionário de aplicação. Além disso, os testes forenses e os testes de vigilância em saúde pública, que não fornecem um resultado específico a um paciente, também permanecem sob o poder discricionário de aplicação.

A proposta de regulamento define uma eliminação gradual do poder discricionário de execução para os LDTs aplicáveis durante um período de quatro anos. A implantação tem cinco estágios. O Estágio 1 encerra o poder discricionário de aplicação em relação aos requisitos de MDR e de relatórios de correção e remoção e ocorre um ano após a publicação da política final de eliminação gradual. Esse estágio é voltado a ajudar a FDA a monitorar problemas com os LDTs que representam sérios riscos para os pacientes, incluindo o monitoramento de eventos adversos e relatórios de correções e remoções (21 CFR 806 e 21 USC 360i).

No Estágio 2, a FDA encerrará o respectivo poder discricionário de aplicação em relação aos requisitos não abordados em outros estágios. O cronograma do Estágio 2 é de dois anos após a publicação da regra final de eliminação gradual. Os outros requisitos incluem a fabricação e execução laboratorial do LDT para cumprir os requisitos da FDA quanto a registro e listagem (21 USC 360 e 21 CFR 807), rotulagem (21 USC 352, 21 CFR 801, 21 CFR 809) e uso investigativo (21 USC 360j(g) e 21 CFR 812).

No Estágio 3, a FDA encerrará o poder discricionário de aplicação em relação aos requisitos do sistema de qualidade (QS) três anos após a promulgação da política final de eliminação gradual. Os requisitos do sistema de qualidade e de cGMP são detalhados em 21 USC 360j(f) e 21 CFR 820. Com essa reversão do poder discricionário de aplicação, a FDA afirma que os LDTs não são diferentes dos IVDs simplesmente porque são fabricados por um único laboratório, e estabelece que esses laboratórios fabricantes obedeçam aos mesmos padrões de qualidade que os fabricantes de IVD. No entanto, a FDA afirma que, se todas as atividades de fabricação ocorrerem em um laboratório CLIA e o LDT não for executado fora desse laboratório, alguns aspectos do requisito de QS poderão ser dispensados. Seria imperativo que os laboratórios discutissem isso com a FDA por meio do processo de submissão Q [SE1] [HM2]. Os laboratórios CLIA já devem ter um QS em vigor que cumpra os requisitos de CMS, alguns dos quais podem complementar os requisitos de fabricação da FDA; no entanto, os requisitos de QS do CMS podem deixar lacunas que a FDA está tentando resolver. Especificamente, a FDA está exigindo que os laboratórios fabricantes cumpram os controles de design (21 CFR 820.30), os controles de compras e fornecedores (21 CFR 820.50), os controles de matéria-prima, de qualidade em processo e final e dos testes de aceitação (21 CFR 820.80 e 21 CFR 820.86), ações corretivas e preventivas (CAPA, 21 CFR 820.100) e registros (21 CFR 820 (M)). A FDA afirmou anteriormente que está trabalhando para atualizar os requisitos de QS para um alinhamento melhor às normas internacionais, como a ISO 13485, e trabalharia para que entrem em vigor antes do início do Estágio 3. Se o LDT for considerado um dispositivo de classe III, o cumprimento dos requisitos de QS nesse estágio será necessário para a aprovação pré-comercialização (PMA) exigida.

Em três anos e meio ou não antes de 1º de outubro de 2027, a FDA encerrará o poder discricionário de aplicação em relação às aprovações pré-comercialização para os IVDs de alto risco, como parte do Estágio 4. Os IVDs de classe III que exigem uma PMA se enquadram nesse estágio (21 USC 360e e 21 CFR 814). Durante o período de revisão, se realizados durante este estágio, os laboratórios fabricantes ainda podem estar autorizados a comercializar os respectivos LDTs.

Por fim, no Estágio 5, quatro anos após a publicação da política final de eliminação gradual e não antes de 1º de abril de 2028, a FDA encerrará o poder discricionário de aplicação sobre IVDs de risco moderado e baixo, isto é, IVDs de Classe I e II. As submissões pré-comercialização serão exigidas para esses LDTs, incluindo as submissões 510(k) (21 USC 360(k), 360c(i) e 21 CFR 807 E) e solicitações De Novo (21 USC 360c(f)(2) e 21 CFR 860 D). Novamente, durante o período de revisão, se o LDT for submetido dentro do cronograma do Estágio 5, a FDA poderá permitir que os LDTs de risco moderado ou baixo continuem sendo comercializados durante a revisão pré-comercialização. O programa de revisão por terceiros da FDA também é uma opção para muitos LDTs que se enquadram nessas classes.

O fim do poder discricionário de aplicação dos LDTs pela FDA pode surpreender muitos laboratórios fabricantes. A mudança foi prevista há algum tempo, mas os laboratórios podem não estar familiarizados com as vias regulatórias, requisitos de dados e submissões da FDA. Os desenvolvedores de LDT precisarão primeiro (e imediatamente) considerar a classificação de dispositivo dos respectivos LDTs para que saibam do cronograma de conformidade. Os laboratórios podem já ter um volume de dados clínicos que podem ser aproveitados com a FDA. Porém, as expectativas da FDA em relação aos dados para apoiar a verificação do design e a validação clínica são muito diferentes dos requisitos impostos pelo CMS sob a CLIA. Muitos podem não ter experiência em controle de design e requisitos de rotulagem da FDA, requisitos de relatórios etc. A equipe de soluções em IVD da TE pode ajudar o laboratório fabricante a se planejar para a nova supervisão da FDA com confiança. Somos experientes em ajudar fabricantes de IVD a obter autorização/aprovação da FDA para IVDs com uma variedade de usos pretendidos. Talvez os laboratórios que abordem a FDA antes que a política final de eliminação entre em vigor tenham uma interação mais colaborativa. Uma abordagem precoce é fundamental. Na TE, nossa experiência única com IVDs pode ajudar você a enfrentar essas mudanças com eficácia.